Ein menschliches Modell für Autismus

Wie entsteht Autismus? Welche Gene und Zellen im menschlichen Gehirn tragen dazu bei? Ein neues Hirn-Organoid-Modell erlaubt es Forschenden des Departements f¨¹r Biosysteme der ETH Z¨¹rich in Basel und Kolleg:innen aus Wien, diesen Fragen in menschlichen Zellen nachzugehen. Organoide sind aus Stammzellen gez¨¹chtete Gewebek¨¹gelchen, die ?hnlich aufgebaut sind wie richtige Organe, also eine Art Miniaturorgane.

Damit und mit einer neuen Methode, um in diesen Organoiden mit der Genschere Crispr/Cas Gene ver?ndern zu k?nnen, fanden die Forschenden heraus, welche Gennetzwerke in welchen Zelltypen des Gehirns f¨¹r die Entwicklung von Autismus verantwortlich sind. ?Unser Modell erlaubt uns einen beispiellosen Einblick in eine der komplexesten St?rungen des menschlichen Gehirns und gibt der klinischen Autismus-Forschung die dringend ben?tigte Hoffnung?, sagt J¨¹rgen Knoblich, Professor und wissenschaftlicher Direktor des Instituts f¨¹r Molekulare Biotechnologie (IMBA) der ?sterreichischen Akademie der Wissenschaften in Wien und Mitautor der Studie.

Zellen unterschiedlich ver?ndern

Die neue Methode erm?glichte es den Forschenden, die Zellen eines Hirn-Organoids mosaikartig zu ver?ndern und sie anschliessend systematisch zu untersuchen. Konkret ver?nderten die Wissenschaftler:innen in den einzelnen Zellen jeweils eines von 36 unterschiedlichen Genen, die mit Autismus in Verbindung stehen, und untersuchten die Auswirkungen davon. ?Wir k?nnen die Folgen jeder Ver?nderung in einem einzigen Experiment sehen und so die Analysezeit im Vergleich zu traditionellen Methoden erheblich verk¨¹rzen?, sagt Knoblich.

Entwickelt haben die neue Methode die Forschenden des IMBA in Wien, basierend auf Vorg?ngermethoden. Die Gruppe von Barbara Treutlein, Professorin f¨¹r Quantitative Entwicklungsbiologie an der ETH Z¨¹rich, ¨¹bernahm in der aktuellen Studie die computergest¨¹tzte Auswertung der Forschungsrohdaten: Wenn man in einem menschlichen Organoid mehrere Gene parallel ver?ndert und die Auswirkungen davon auf der Ebene von Tausenden einzelner Zellen untersucht, so entsteht eine riesige Datenmenge. Um diese bew?ltigen zu k?nnen, nutzten Treutlein und ihr Team modernste Bioinformatik-Methoden.

Vorteil menschlichen Gewebes

Bei der Erforschung von menschlichen Krankheiten bieten Organoide gegen¨¹ber der Forschung mit Versuchstieren Vorteile. Denn anders als in Versuchstieren lassen sich in Organoiden menschliche Gene und Zellen untersuchen. Diese Vorteile sind in den Neurowissenschaften besonders bedeutend: F¨¹r die Entwicklung der menschlichen Grosshirnrinde (Kortex) sind spezifische, nur im menschlichen Gehirn ablaufende Prozesse zust?ndig. Neurologische Entwicklungsst?rungen des Menschen sind zum Teil auf diese menschenspezifischen Prozesse bei der Hirnentwicklung zur¨¹ckzuf¨¹hren. So sind etwa viele menschliche Gene, die ein erh?htes Risiko f¨¹r eine Autismus-Spektrum-St?rung mit sich bringen, solche, die f¨¹r die Entwicklung des Kortex entscheidend sind.

Fr¨¹here Studien haben einen urs?chlichen Zusammenhang zwischen bestimmten Genmutationen und Autismus gezeigt. Wissenschaftler:innen verstehen aber immer noch nicht, wie diese Mutationen zu Defekten in der Gehirnentwicklung und zur Auspr?gung von Autismus-Spektrum-St?rungen f¨¹hren. Wegen der Einzigartigkeit der menschlichen Gehirnentwicklung ist der Nutzen von Tiermodellen in diesem Fall begrenzt. ?Nur ein menschliches Modell des Gehirns wie das unsere kann die Komplexit?t und die Einzigartigkeit des menschlichen Gehirns widerspiegeln?, sagt Knoblich.

Fr¨¹he Gehirnver?nderungen f¨¹hren zu Autismus

In ihrem Organoid-Modell konnten die Forschenden zeigen, dass sich die Autismus-typischen genetischen Ver?nderungen vor allem in bestimmten Typen von neuronalen Vorl?uferzellen auswirkten. Das sind die Gr¨¹nderzellen, aus denen die Nervenzellen entstehen. ?Dies deutet darauf hin, dass es schon in einer fr¨¹hen Phase der Gehirnentwicklung ¨C w?hrend der Entwicklung des F?tus im Mutterleib ¨C zu molekularen Ver?nderungen kommt, die schliesslich zu Autismus f¨¹hren?, sagt Chong Li, Postdoc am IMBA und einer der beiden Erstautoren der Studie. ?Einigen Zelltypen, die wir nun identifiziert haben, sollte bei der k¨¹nftigen Erforschung von Autismus-Genen mehr Aufmerksamkeit geschenkt werden.?

Ausserdem enth¨¹llten die Wissenschaftler:innen, dass es Zusammenh?nge gibt zwischen den untersuchten 36 Autismus-Hochrisiko-Genen: ?Mithilfe eines von uns entwickelten Programms konnten wir zeigen, dass diese Gene ¨¹ber ein Netzwerk zur Genregulation miteinander verbunden sind, miteinander wechselwirken und dadurch in den Zellen ?hnliche Auswirkungen haben?, sagt Jonas Fleck, Doktorand in der Gruppe von ETH-Professorin Treutlein und ebenfalls ein Erstautor der Studie.

Tierversuche reduzieren

Um zu ¨¹berpr¨¹fen, ob die Ergebnisse aus dem Organoid-Modell tats?chlich auf Autismus-Betroffene ¨¹bertragbar sind, haben die Forschenden gemeinsam mit Klinikern der Medizinischen Universit?t Wien aus zwei Stammzellproben von Betroffenen Gehirn-Organoide hergestellt. Dabei zeigte sich, dass die Organoid-Daten eng mit bei den Betroffenen gemachten klinischen Beobachtungen ¨¹bereinstimmten.

Die Forschenden betonen, dass ihre Technologie zur mosaikartigen Ver?nderung von Organoid-Zellen auch f¨¹r Organoide anderer menschlichen Organe und zur Untersuchung anderer Krankheiten verwendet werden kann. Es ist ein neues Forschungswerkzeug, um schnell eine grosse Zahl von Genen zu untersuchen, die mit Krankheiten in Verbindung stehen. ?Damit hilft die Technologie, relevante Forschungsergebnisse direkt mit menschlichen Organoiden in Zellkultur zu gewinnen?, sagt Treutlein. ?Ausserdem k?nnen die menschlichen Organoid-Krankheitsmodelle auch dazu verwendet werden, die Wirksamkeit von Medikamenten zu testen. Dies kann dazu beitragen, Tierversuche zu reduzieren.?

Dieser Artikel ist eine ¨¹berarbeitete Fassung einer externe SeiteMedienmitteilungcall_made des IMBA.