Un sensore acido sensibile controlla la produzione di insulina

Molte funzioni metaboliche dell'uomo funzionano correttamente solo se il livello di acidità dell'organismo rimane neutro e stabile. Ad esempio, un valore di pH del sangue compreso tra 7,35 e 7,45 è normale per gli esseri umani. A titolo di paragone, uno stomaco vuoto è estremamente acido, con un valore di pH pari a 1,5.

Il ristretto intervallo di pH è costantemente monitorato nell'organismo e viene equalizzato molto rapidamente in caso di deviazioni dai valori di pH target. Se le soluzioni acquose del corpo diventano anche solo leggermente più acide, molte proteine non possono più svolgere le loro funzioni. Diventano instabili, cambiano la loro struttura o interagiscono con altre proteine. Di conseguenza, intere vie metaboliche falliscono.

Le persone che soffrono di diabete di tipo 1 sono particolarmente colpite dall'iperacidità. Manca completamente l'insulina, l'ormone che regola i livelli di zucchero nel sangue. Le cellule del corpo non sono quindi in grado di assorbire il glucosio dal sangue e devono attingere a un'altra fonte di energia: le riserve di grasso. Nel fegato si produce l'acido beta-idrossibutirrato, che rifornisce i muscoli e il cervello di energia Chi siamo. Tuttavia, se le riserve di grasso continuano a essere consumate, si produce così tanto acido che il valore del pH del sangue si abbassa drasticamente. Nel frattempo, le molecole di zucchero circolano inutilizzate nel sangue. Se la carenza di insulina non viene riconosciuta o trattata in tempo, i pazienti affetti da diabete di tipo 1 possono morire a causa della cosiddetta chetoacidosi, un eccesso di beta-idrossibutirrato e il conseguente shock metabolico.

Il sensore misura l'acidità

I bioingegneri dell'ETH del Dipartimento biosistemi e ingegneria (D-BSSE) di Basilea hanno sviluppato una nuova protesi molecolare composta da due moduli: un sensore che misura costantemente l'acidità del sangue e un circuito di controllo genico che produce la quantità di insulina necessaria. I due moduli sono costruiti da componenti biologici come vari geni e proteine e sono stati integrati in cellule renali coltivate. I ricercatori hanno inserito milioni di queste cellule personalizzate in capsule che possono essere inserite nel corpo come un impianto.

Il fulcro della protesi molecolare è il sensore di pH. Questo misura con precisione l'acidità del sangue e reagisce in modo sensibile a lievi deviazioni dal valore target del pH. Se il pH scende al di sotto di 7,35, il sensore invia un segnale per attivare la produzione di insulina. Un valore di pH così basso è specifico del diabete di tipo 1. Sebbene il valore del pH si riduca anche con l'abuso di alcol o con l'attività sportiva a causa dell'acidificazione dei muscoli, il valore non scende sotto 7,35 con queste acidosi. L'ormone insulina fa sì che le normali cellule del corpo riassorbano il glucosio e passino dal metabolismo dei grassi a quello degli zuccheri. Questo fa sì che il valore del pH torni a salire. Una volta raggiunto il valore di pH target, il sensore si spegne e le cellule riprogrammate smettono di produrre insulina.

Livelli di insulina tornati alla normalità

Finora i ricercatori hanno testato la loro invenzione solo su topi affetti da diabete di tipo 1 e dalla relativa acidosi. I risultati sono sorprendenti: I topi a cui sono state impiantate le capsule hanno prodotto quantità di insulina corrispondenti alle rispettive misure di acido. Il livello dell'ormone nel sangue era paragonabile a quello di topi sani i cui livelli di insulina erano regolati naturalmente. L'impianto ha anche compensato efficacemente le maggiori fluttuazioni dei livelli di glucosio nel sangue.

"Le applicazioni per gli esseri umani basate su questo prototipo sono concepibili, ma non sono ancora state sviluppate", afferma Martin Fussenegger, professore di biotecnologia e bioingegneria. "Inizialmente volevamo creare un prototipo per verificare se una tale messa a punto dei processi metabolici mediante protesi molecolari fosse possibile". Tuttavia, portare un prodotto del genere alla maturità del mercato avrebbe superato di gran lunga le risorse umane e finanziarie del suo istituto. Il progetto dovrà essere portato avanti in collaborazione con un partner industriale.

Una ricca esperienza nelle malattie metaboliche

I ricercatori guidati da Martin Fussenegger hanno già fatto notizia diverse volte in passato con queste reti sintetiche. Ad esempio, hanno sviluppato un impianto i cui geni possono essere attivati con la luce blu e quindi produrre GLP-1, che regola la formazione di insulina. Hanno anche messo a punto una rete che elimina la sindrome metabolica. Chi siamo lo può avviare attraverso un farmaco antipertensivo autorizzato. Tutte queste reti hanno in comune il fatto di reagire a un segnale e di produrre una sostanza ormonale attiva. La particolarità del nuovo circuito di controllo è che il segnale è generato dall'organismo stesso e viene riconosciuto da un sensore, che innesca una controreazione terapeutica finemente regolata.

Tre gruppi del D-BSSE sono stati coinvolti in questo lavoro. Il gruppo di Fussenegger ha sviluppato la rete genetica, Andreas Hierlemann, professore di ingegneria dei biosistemi, e i suoi collaboratori hanno testato il sensore di acidi utilizzando piattaforme microfluidiche e J?rg Stelling, professore di biologia dei sistemi computazionali, lo ha modellato per stimare le dinamiche di formazione dell'insulina.