Segnali cerebrali per lo screening dei farmaci

Le terapie per le malattie del cervello sono ancora relativamente poche. Ciò è dovuto in parte alla difficoltà di sviluppare nuovi farmaci, poiché gli effetti e gli effetti collaterali di una sostanza sul cervello non sono così facili da dimostrare. Gli studi comportamentali sui roditori sono la norma nella ricerca sui farmaci. I ricercatori somministrano agli animali una nuova sostanza attiva e ne documentano i modelli comportamentali. Questi studi sono importanti, ma non sono adatti alla ricerca di nuovi principi attivi nell'ambito dello screening high-throughput. In questo processo, utilizzato tra l'altro nell'industria farmaceutica, vengono testate decine di migliaia di sostanze in parallelo. Ciò non è possibile con le osservazioni comportamentali sui roditori.

Mehmet Fatih Yanik, professore del Laboratorio di Neurotecnologie, ha quindi sviluppato un nuovo modello di test con un gruppo di lavoro internazionale. Ciò consente di studiare gli effetti e gli effetti collaterali di diverse sostanze contemporaneamente e in gran numero. I ricercatori ne riferiscono nella rivista scientifica pagina esternaComunicazioni sulla natura.

Guardare nel cervello

"Il cervello è costituito da strutture altamente complesse e collegate in rete che comunicano tra loro in molti modi diversi", spiega Yanik, fisico e ingegnere. Negli esseri umani, questi segnali possono provenire dalla superficie del cranio. Le informazioni provenienti da molte cellule nervose vengono combinate per formare una forma d'onda cerebrale, l'elettroencefalogramma (EEG). I medici utilizzano questi modelli di onde per analizzare il sonno, individuare malattie come l'epilessia o testare l'efficacia dei farmaci. Finora mancava uno strumento analogo per lo sviluppo precoce di nuove sostanze attive contro le malattie del cervello.

Yanik e il suo team erano quindi alla ricerca di un modo per leggere e analizzare l'attività cerebrale utilizzando segnali elettrofisiologici. Hanno trovato quello che cercavano utilizzando come organismo modello le larve di pesce zebra. Queste larve quasi trasparenti sono minuscole, con una lunghezza del corpo di due millimetri. Ciò consente di analizzarne molte in parallelo. I ricercatori hanno collocato le larve in un gel in tubi di vetro sottili, in modo che non si muovessero per tutta la durata dell'esperimento. Questo trucco ha permesso ai ricercatori di collegare gli elettrodi per la registrazione dei segnali elettrici cerebrali direttamente al cervello delle larve: In questo modo hanno potuto leggere le informazioni direttamente dove vengono generate.

Ricreati i fattori scatenanti dell'epilessia

Nei loro esperimenti, gli scienziati hanno utilizzato larve che presentano una mutazione nel gene SCN1A. Nell'uomo, questa mutazione è legata a varie forme di epilessia infantile, come la sindrome di Dravet. I bambini affetti dalla sindrome di Dravet soffrono di gravi crisi epilettiche già nel primo anno di vita e spesso presentano ritardi nello sviluppo mentale. Le crisi sono difficili da trattare con i farmaci e possono essere scatenate, tra l'altro, dalla luce.

Yanik e il suo team hanno ora dimostrato la stessa sensibilità alla luce nelle larve con la mutazione del gene SCN1A. Nell'esperimento, i ricercatori hanno esposto le larve a lampi di luce e hanno registrato i segnali elettrici che provengono dagli spazi intercellulari delle cellule nervose in stretta vicinanza l'una all'altra. In linea di principio, è come sedersi in una centrale telefonica e origliare le comunicazioni dei telefoni circostanti.

I ricercatori hanno analizzato i segnali provenienti dal cervello utilizzando un algoritmo di nuova concezione. "Nei nostri esperimenti sulle larve con difetti genetici, abbiamo trovato i segnali tipici che si verificano durante le crisi epilettiche. Questo non è avvenuto con le larve sane", riferisce Yanik.

Una sana diversità nel cervello

Mentre nelle larve di pesce zebra sane sono stati registrati complessi modelli di attività cerebrale locale, questi erano molto più semplici nelle larve con difetti genetici. Ciò corrisponde a quanto osservato nell'uomo, secondo cui le onde cerebrali dei pazienti affetti da Parkinson o schizofrenia sono meno complesse. Più le cellule nervose comunicano tra loro in modo complesso, più il cervello sembra essere sano.

Yanik è convinto che se ora fosse possibile aumentare la complessità dei segnali cerebrali con sostanze attive e definire questo come obiettivo terapeutico, avremmo finalmente un parametro di misurazione direttamente dal cervello per valutare gli effetti e gli effetti collaterali delle sostanze chimiche. Sarebbe un grande passo avanti nella ricerca sui farmaci.

Gli esperimenti condotti dal gruppo di ricerca di Yanik sono un passo promettente in questa direzione. Nel loro modello di prova, gli scienziati hanno anche dimostrato come 31 sostanze farmacologiche influenzino le onde cerebrali e che la complessità dei modelli di attività cerebrale migliora effettivamente con alcune sostanze attive. I ricercatori hanno convalidato il loro nuovo modello basato sui segnali cerebrali con un test comportamentale migliorato.

Alta produttività per l'industria farmaceutica

Ma i risultati sull'attività cerebrale nelle larve di pesce zebra possono essere trasferiti all'uomo? "Sebbene l'anatomia del cervello sia molto diversa tra l'uomo e il pesce zebra, ci sono delle somiglianze da un punto di vista biofisico. I segnali elettrici generati dalle cellule nervose sono un parametro fondamentale", afferma Yanik. Se i farmaci che già oggi aiutano gli esseri umani funzionano anche su queste larve, ciò suggerisce che questo modello può essere utilizzato anche per modellare le malattie negli esseri umani. Ciò significa che la trasferibilità è almeno parzialmente possibile.

Gli scienziati hanno sviluppato il loro modello di test a tal punto da renderlo adatto anche a uno screening high-throughput. L'obiettivo di Yanik è niente meno che stimolare un nuovo approccio nella ricerca farmaceutica per includere gli effetti e gli effetti collaterali sul cervello nello screening dei farmaci.