Aprire la strada a una nuova era di analisi delle proteine

C'è stata grande eccitazione quando, nel marzo 2003, è stato sequenziato per la prima volta il genoma umano. La speranza era che malattie come il cancro o la sclerosi multipla potessero essere assegnate a geni specifici e che queste conoscenze potessero essere utilizzate per sviluppare terapie altamente specifiche. Tuttavia, è apparso subito evidente che l'organismo e le sue malattie sono molto più complessi. Oggi sappiamo che la conoscenza del proteoma, cioè dell'insieme delle proteine e delle loro interazioni, è un'altra chiave per comprendere la salute umana. Questo campo è noto come proteomica e Paola Picotti, professoressa di biologia dei sistemi molecolari all'ETH di Zurigo, è uno dei suoi rappresentanti più importanti.

All'età di 43 anni, ha raggiunto quello che per altri è il lavoro di una vita: è stata nominata professoressa (di ruolo) nel 2017 e da allora guida un gruppo di ricerca di 20 persone. ? autrice di 78 pubblicazioni, molte delle quali apparse sulle più note riviste scientifiche. Ha ricevuto due volte finanziamenti dal Consiglio europeo della ricerca (ERC). Nel 2019 ha ricevuto la Medaglia d'oro EMBO, che viene assegnata ogni anno per i risultati riconosciuti a livello internazionale nelle scienze della vita.

Quest'anno seguirà il Premio R?ssler, il premio più ricco dell'ETH di Zurigo con 200.000 franchi di premio, reso possibile da una donazione dell'ex allievo dell'ETH Max R?ssler alla ETH Foundation. Il Presidente dell'ETH Jo?l Mesot è entusiasta: "Paola Picotti è una scienziata eccezionale di fama internazionale. Le tecnologie che ha sviluppato ampliano la nostra comprensione dei processi fondamentali per la salute umana, in particolare i processi biochimici che portano ad aberrazioni e malattie come il cancro e l'Alzheimer".

"Così complesso, così misterioso"

Paola Picotti è cresciuta a Udine, vicino a Trieste. Sua madre era un'insegnante di matematica e suo padre lavorava per un'azienda di elettronica. Era una di quei bambini che facevano domande ai genitori. "Volevo capire le cose", ricorda Picotti. "Se mi interessava qualcosa, andavo sempre più a fondo".

Alla scuola secondaria, Picotti era entusiasta della chimica e presto partecipò a concorsi scolastici regionali. "Ero anche molto interessata alla medicina, ma sono un po' troppo sensibile quando si tratta del corpo umano", dice Picotti. Si è quindi iscritta agli studi di chimica dei medicinali all'Università di Padova, l'università dove Galileo Galilei aveva insegnato matematica nel XVI secolo. Fu lì che vide per la prima volta l'immagine della struttura molecolare di una proteina: "Era così complessa, così misteriosa - ne rimasi subito affascinata".

Le proteine sono i mattoni di base di tutte le cellule. Danno loro la struttura e sono responsabili del trasporto di sostanze e del controllo dei processi molecolari nella cellula. Nella sua tesi di dottorato, la ricercatrice ha approfondito la chimica delle proteine e ha imparato a conoscere la spettrometria di massa (MS). "Durante la sua tesi di dottorato a Padova, si è concentrata sulla caratterizzazione della neuroglobina, una proteina parzialmente responsabile del trasporto di ossigeno nel cervello degli esseri umani.

La tesi di dottorato è stata una sfida non solo in termini di argomento, ma anche dal punto di vista organizzativo: pochi mesi dopo l'inizio, il suo supervisore ha abbandonato per malattia. Ora era in gran parte da sola, stringendo collaborazioni con ricercatori in Belgio per ottenere buoni campioni e acquisendo autonomamente le competenze più importanti per le analisi. "Sebbene all'inizio fosse molto frustrante, alla fine è stata un'esperienza arricchente", dice oggi Picotti. "Ho imparato a organizzarmi come ricercatore, a lavorare in modo indipendente e a seguire i miei interessi".

Aebersold, il motivatore

Il trasferimento da Padova a Zurigo nel gennaio 2007 è stata una decisione a favore della proteomica. Ruedi Aebersold, cofondatore dell'Istituto di biologia molecolare dei sistemi dell'ETH di Zurigo, è un pioniere nel campo della proteomica. Picotti era convinta che lì avrebbe trovato gli strumenti per una carriera da ricercatrice nell'analisi delle proteine. Scrisse una richiesta di informazioni e Aebersold la invitò nel suo laboratorio come ricercatrice ospite. "All'epoca, il professore emerito, da poco in pensione, aveva ancora decine di collaboratori nei laboratori di Zurigo e Seattle. Picotti accettò, si trasferì per nove mesi in una residenza per studenti sull'H?nggerberg e si mantenne grazie a una borsa di studio italiana.

"All'epoca il mio inglese era ancora piuttosto scadente", ricorda. "Ma le cose sono andate diversamente: dopo nove mesi, Aebersold ha assunto Picotti come postdoc. "Ruedi è stato di grande ispirazione. Aveva sempre un orecchio aperto per le idee dei suoi collaboratori e i suoi commenti li motivavano a fare un passo avanti".

Durante i quattro anni trascorsi presso l'Istituto di biologia dei sistemi molecolari, la giovane ricercatrice ha sviluppato un nuovo metodo di analisi delle proteine basato sulla spettrometria di massa. Ha trascorso mesi nel primo seminterrato dell'istituto, dove si trovavano le attrezzature del gruppo. Lì ha messo a punto i parametri di misurazione e i nuovi metodi di analisi dei dati. Il risultato è stato il "Selected Reaction Monitoring" (SRM), un'analisi del proteoma che consente di determinare in modo affidabile e a tempo di record una selezione precisa di proteine in campioni di analisi complessi.

Nel 2013, l'SRM è stato nominato metodo dell'anno dalla rinomata rivista "Nature Methods". Oggi è utilizzato dai biotecnologi di tutto il mondo e le aziende specializzate vendono hardware e software specifici per questo metodo. "? stato un successo importante", riassume Picotti. "Ho ottenuto un riconoscimento internazionale e la necessaria fiducia in me stesso".

Nella comunità scientifica dominata dagli uomini, quest'ultimo aspetto è particolarmente importante. Più di una volta, Picotti ha sperimentato l'ignoranza dei colleghi che hanno commentato il suo successo nell'attrarre fondi di ricerca dicendo che lo deve solo al suo genere. Per Picotti è quindi importante sostenere le giovani ricercatrici. Si presenta sui podi e si batte per la compatibilità tra famiglia e carriera. Sa quanto sia difficile, perché lei stessa ha due figli e un marito che lavora a tempo pieno nella ricerca. Ispirata dalle sue esperienze, ha lanciato un progetto pilota nel suo gruppo che permette ai genitori di richiedere un sostegno per la custodia dei bambini in caso di malattia o di cancellazione di un asilo nido.

Applicazioni completamente nuove

Gli ultimi riconoscimenti di Picotti, la Medaglia d'Oro EMBO e il Premio R?ssler, sono dovuti principalmente allo sviluppo della "Spettrometria di massa a proteolisi limitata" (LiP-MS). Il metodo è una combinazione di "LiP", un metodo biochimico che Picotti ha spesso utilizzato durante la sua tesi di dottorato, e della sua esperienza nella spettroscopia di massa. Il metodo consente di rilevare i cambiamenti strutturali delle proteine in campioni biologici e clinici complessi, per migliaia di proteine contemporaneamente. In precedenza, la caratterizzazione dettagliata di una singola proteina richiedeva mesi con i metodi convenzionali. "Grazie alla LiP-MS, possiamo utilizzare la spettrometria di massa per misurare le strutture proteiche di interi proteomi", spiega Picotti. "Questo la rende interessante per settori completamente nuovi".

Picotti è convinta del potenziale del metodo per lo sviluppo di nuove terapie. In futuro, i candidati farmaci potrebbero essere testati direttamente su campioni di tessuto, ad esempio del cervello, per vedere come influiscono sull'interazione delle proteine. "La LiP-MS amplia la nostra comprensione di dove le sostanze attive si agganciano alle proteine e di come vi agiscono", spiega il ricercatore.

Il suo gruppo sta attualmente sviluppando "biomarcatori strutturali" basati sulla LiP-MS. Ciò consente ai ricercatori di rilevare una serie di proteine nei fluidi corporei dei pazienti affetti da Parkinson che subiscono cambiamenti strutturali nel corso della malattia. In futuro, tali marcatori potranno essere utilizzati per riconoscere il Parkinson in fase precoce e fornire un trattamento più mirato.

Ispirazione al di fuori della materia

Alla domanda su un consiglio per la carriera dei giovani ricercatori, Picotti risponde: "? fondamentale trovare la propria nicchia di ricerca. Per farlo, bisogna guardare le cose dal proprio punto di vista e non seguire semplicemente il mainstream". Di tanto in tanto, quindi, frequenta anche conferenze al di fuori della sua specializzazione, ad esempio di medici clinici o informatici. "? utile essere esposti ad altre idee e modi di pensare. ? così che è nata l'idea di LiP-MS".

Picotti intende ora utilizzare i fondi del premio R?ssler per lo sviluppo del proprio team e per nuove infrastrutture di laboratorio. Vuole anche donare una parte al Corona Impulse Fund, che la Fondazione l'ETH ha lanciato nella lotta contro la pandemia. "Mi piace l'idea di poterlo utilizzare per sostenere la ricerca dell'ETH contro la Covid-19 e gli studenti in difficoltà economiche", afferma la ricercatrice.