Scoperto il meccanismo con cui il coronavirus dirotta la cellula
I ricercatori dell'ETH di Zurigo e dell'Università di Berna hanno scoperto un meccanismo con cui il coronavirus manipola le cellule umane per garantire la propria replicazione. Questa conoscenza aiuterà a sviluppare farmaci e vaccini contro il coronavirus.
Come un pirata che dirotta una nave, un virus prende il controllo di una cellula infetta perché ogni virus si affida alle risorse e ai macchinari molecolari della cellula per replicarsi. Questo vale anche per la Sars-CoV-2, il fattore scatenante della pandemia Covid-19. I ricercatori dell'ETH di Zurigo e dell'Università di Berna hanno ora scoperto un meccanismo che il coronavirus utilizza per dare priorità alla produzione delle sue proteine rispetto a quelle della cellula. Questo meccanismo fa sì che le cellule riducano notevolmente la produzione di proteine proprie e producano invece quasi esclusivamente proteine virali. Questo non solo stimola la produzione di nuovi virus, ma inibisce anche la risposta immunitaria contro l'infezione da corona.
Dopo l'introduzione del virus in una cellula umana durante l'infezione da Sars-CoV-2, la proteina NSP1 è una delle prime proteine virali a essere prodotte. Era già noto da altri coronavirus che NSP1 inibisce la produzione di proteine proprie della cellula, ma finora non si sapeva come ciò avvenisse. Gli scienziati dell'ETH di Zurigo e dell'Università di Berna hanno ora scoperto come NSP1 inibisca la produzione di proteine cellulari. Il lavoro è stato pubblicato. Esso integra i risultati recentemente pubblicati da un altro gruppo di ricerca tedesco.
Punto di partenza per lo sviluppo di vaccini e farmaci
I ribosomi sono le macchine cellulari che producono le proteine. Per farlo, leggono il progetto, il cosiddetto RNA messaggero, di una determinata proteina e assemblano gli aminoacidi nella sequenza appropriata. Quando l'RNA messaggero viene letto, passa attraverso un canale nel ribosoma. I ricercatori sono riusciti a dimostrare che NSP1 si lega al canale e quindi blocca il ribosoma. Utilizzando la microscopia crioelettronica, è stato possibile visualizzare il sito di legame di NSP1 con una risoluzione atomica. "Questa immagine dettagliata fornisce informazioni importanti per la progettazione di un possibile farmaco futuro che impedisca il legame di NSP1 ma non comprometta la funzione ribosomiale. Se NSP1 non può più interagire con il ribosoma, la risposta immunitaria cellulare viene stimolata e la replicazione del virus viene interrotta", spiega Nenad Ban, professore di biologia molecolare all'ETH di Zurigo e coautore dello studio.
Utilizzando esperimenti biochimici e cellulari, i ricercatori sono riusciti a dimostrare che NSP1 da solo è sufficiente a inibire la produzione di proteine. Sulla base della mappatura dettagliata della modalità di legame di NSP1, sono riusciti a produrre varianti modificate di NSP1 che hanno perso il loro effetto inibitorio. I virus Sars-CoV-2 con tali varianti inattive della proteina NSP1 sarebbero così attenuati da non potersi più replicare e quindi da non poter più causare malattie gravi. Tali virus attenuati e inattivi possono essere utilizzati come vaccino, un principio su cui si basano già molte altre vaccinazioni contro le malattie virali.
Gli scienziati erano anche interessati a capire perché le proteine virali vengono prodotte in grandi quantità nonostante l'inibizione della funzione del ribosoma da parte di NSP1. Hanno scoperto che l'RNA virale ha la proprietà di essere letto in modo molto efficiente dai ribosomi rispetto agli RNA messaggeri cellulari. "Bloccando i ribosomi con NSP1, i ribosomi funzionali diventano scarsi e allo stesso tempo l'RNA virale può rappresentare quasi la metà dell'RNA totale della cellula. In queste condizioni, l'RNA virale viene letto preferenzialmente dai ribosomi ancora funzionali rispetto agli RNA messaggeri della cellula", spiega Oliver Mühlemann, professore di biochimica all'Università di Berna e coautore dello studio.
Progetto di ricerca a tempo di record
Tra l'inizio del progetto di ricerca e la pubblicazione sono passati solo pochi mesi. "La complementarietà delle competenze dei ricercatori coinvolti ci ha permesso di compiere progressi molto rapidi ed efficienti in questo progetto", afferma Oliver Mühlemann. Tutti e tre i gruppi di ricerca coinvolti fanno parte del Polo di ricerca nazionale (PRN). pagina esternaRNA e malattie,finanziato dal Fondo Nazionale Svizzero, dall'Università di Berna e dall'ETH di Zurigo. I tre gruppi di ricerca continueranno a lavorare a stretto contatto per capire meglio come il Sars-CoV-2 manipola la cellula a proprio favore.
Riferimento alla letteratura
Schubert K, Karousis ED, Jomaa A, Scaiola A, Echeverria B, Gurzeler LA, Leibundgut M, Thiel V, Mühlemann O, Ban N: SARS-CoV-2 Nsp1 lega il canale dell'mRNA ribosomiale per inibire la traduzione. Nature Structural & Molecular Biology, 9 settembre 2020, doi: pagina esterna10.1038/s41594-020-0511-8