Hirnsignale für Wirkstoff-Screening

F¨¹r Hirnkrankheiten gibt es noch immer vergleichsweise wenige Therapien. Das liegt unter anderem an der schwierigen Entwicklung neuer Medikamente, denn die Wirkungen und Nebenwirkungen einer Substanz am Gehirn lassen sich nicht so einfach nachweisen. Standard in der Medikamentenforschung sind Verhaltensstudien an Nagetieren. Dabei geben Forschende den Tieren einen neuen Wirkstoff und dokumentieren deren Verhaltensmuster. Diese Studien sind wichtig, doch bei der Suche nach neuen Wirkstoffen im Hochdurchsatz-Screening sind sie ungeeignet. Bei diesem Verfahren, das unter anderem in der Pharmaindustrie zum Einsatz kommt, werden Zehntausende Substanzen parallel getestet. Das ist mit Verhaltensbeobachtungen an Nagetieren nicht m?glich.

Mehmet Fatih Yanik, Professor am Labor f¨¹r Neurotechnologie, hat deshalb mit einer internationalen Arbeitsgruppe ein neues Testmodell entwickelt. Damit kann man die Wirkungen und Nebenwirkungen von mehreren Substanzen gleichzeitig und in grosser Zahl untersuchen. Die Forscher berichten dar¨¹ber in der Fachzeitschrift externe Seite Nature Communications.

Ins Gehirn geschaut

?Das Gehirn besteht aus hochkomplexen, vernetzten Strukturen, die auf vielschichtige Weise miteinander kommunizieren?, erkl?rt der Physiker und Ingenieur Yanik. Beim Menschen k?nnen diese Signale von der Sch?deloberfl?che abgeleitet werden. Informationen vieler Nervenzellen werden zu einer Hirnstromkurve, dem Elektroenzephalogramm (EEG), zusammengef¨¹gt. ?rzte nutzen diese Wellenmuster, um Schlaf zu analysieren, Krankheiten wie Epilepsie zu erkennen oder die Wirksamkeit von Medikamenten zu testen. Bei der fr¨¹hen Entwicklung von neuen Wirkstoffen gegen Hirnkrankheiten fehlte bisher ein vergleichbares Werkzeug.

Yanik und sein Team suchten deshalb nach einer M?glichkeit, um die Hirnaktivitit?t anhand elektrophysiologischer Signale auszulesen und zu analysieren. Bei Larven vom Zebrafisch als Modellorganismus wurden sie f¨¹ndig. Die fast durchsichtigen Larven sind mit ihren zwei Millimetern K?rperl?nge winzig. Dadurch ist es m?glich, viele von ihnen parallel zu untersuchen. Die Forschenden platzierten die Larven in einem Gel in d¨¹nnen Glasr?hrchen, sodass sie sich f¨¹r die Dauer des Versuchs nicht bewegten. Durch diesen Trick gelang es den Forschenden, die Elektroden zur Ableitung der elektrischen Hirnsignale direkt im Gehirn der Larven anzubringen: Dadurch gelingt es ihnen, die Information direkt dort auszulesen, wo sie entsteht.

Epilepsieausl?ser nachgestellt

In ihren Experimenten verwendeten die Wissenschaftler Larven, die eine Mutation am SCN1A-Gen haben. Bei Menschen ist diese Ver?nderung mit verschiedenen Formen der Epilepsie im Kindesalter gekoppelt wie dem Dravet-Syndrom. Kinder mit Dravet-Syndrom erleiden bereits im ersten Lebensjahr schwere epileptische Anf?lle und haben h?ufig eine verz?gerte geistige Entwicklung. Die Anf?lle lassen sich nur schwer mit Medikamenten behandeln und k?nnen unter anderem durch Licht ausgel?st werden.

Dieselbe Lichtempfindlichkeit haben Yanik und sein Team nun bei den Larven mit der SCN1A-Genmutation nachgewiesen. Die Forschenden setzten die Larven im Experiment Lichtblitzen aus und erfassten die elektrischen Signale, die den Zellzwischenr?umen von nahe beieinander liegenden Nervenzellen entstammen. Im Prinzip ist das, als ob man sich in eine Telefonzentrale setzte und die Kommunikation der umliegenden Telefone belauschte.

Mit einem neu entwickelten Algorithmus werteten die Forschenden die Signale aus dem Gehirn aus. ?In unseren Experimenten an den Larven mit Gendefekt haben wir die typischen Signale gefunden, die bei Anf?llen auftreten. Das war bei den gesunden Larven nicht der Fall?, berichtet Yanik.

Gesunde Vielfalt im Gehirn

W?hrend bei den gesunden Zebrafischlarven vielschichtige lokale Hirnaktivit?tsmuster aufgezeichnet wurden, waren diese bei den Larven mit Gendefekt viel einfacherer Natur. Das entspricht Beobachtungen am Menschen, wonach Hirnstr?me bei Patienten mit Parkinson oder Schizophrenie weniger komplex sind. Je vielschichtiger Nervenzellen miteinander kommunizieren, desto ges¨¹nder scheint das Gehirn.

Wenn es nun gel?nge, mit Wirkstoffen die Komplexit?t von Hirnsignalen zu erh?hen und dies als therapeutisches Ziel zu definieren, h?tte man endlich einen Messparameter direkt aus dem Gehirn, um Wirkungen und Nebenwirkungen chemischer Substanzen zu bewerten, ist Yanik ¨¹berzeugt. Das w?re in der Arzneimittelforschung ein grosser Fortschritt.

Die Versuche von Yaniks Arbeitsgruppe sind ein vielversprechender Schritt in diese Richtung. Denn die Wissenschaftler haben in ihrem Testmodell auch gezeigt, wie 31 pharmakologische Substanzen die Hirnstr?me beeinflussen und dass sich bei einigen Wirkstoffen tats?chlich die Komplexit?t der Hirnaktivit?tsmuster verbessert. Ihr neues, auf Hirnsignalen basierendes Modell haben die Forscher mit einem verbesserten Verhaltenstest validiert.

Hochdurchsatz f¨¹r die Pharmaindustrie

Doch lassen sich die Ergebnisse zur Hirnaktivit?t von Zebrafischlarven auf Menschen ¨¹bertragen? ?Obwohl die Hirnanatomie zwischen Mensch und Zebrafisch sehr verschieden ist, gibt es aus biophysikalischer Sicht ?hnlichkeiten. Die elektrischen Signale, die von Nervenzellen gebildet werden, sind ein sehr grundlegender Parameter?, sagt Yanik. Wenn Medikamente, die heute schon Menschen helfen, auch bei diesen Larven wirken, spreche das daf¨¹r, dass dieses Modell auch Krankheiten am Menschen abbilden k?nne. Somit sei eine ?bertragbarkeit zumindest teilweise m?glich.  

Ihr Testmodell haben die Wissenschaftler so weit entwickelt, dass es sich auch f¨¹r Hochdurchsatz-Screening eignet. Yanik will somit nicht weniger als einen neuen Weg in der pharmazeutischen Forschung anregen, um schon beim Wirkstoff-Screening Wirkungen und Nebenwirkungen am Gehirn miteinzubeziehen.