«Biologische Variabilität erschwert Reproduzierbarkeit»

ETH-News: In ihrer j¨¹ngsten Studie untersuchten Sie und ihre Mitarbeitenden sehr umfassend 14 verschiedene Populationen von Hela-Zellen. Was war f¨¹r Sie die Motivation f¨¹r eine solche Fleissarbeit?
Ruedi Aebersold: In der externe SeiteStudiecall_made geht es um die Frage der Reproduzierbarkeit wissenschaftlicher Daten ¨C ein wichtiges Thema, das in der Wissenschaft aber auch in der Presse immer wieder aufkommt.

Was sind die wichtigsten Resultate aus Ihrer Studie?
Wir zeigen klar auf, dass die Nicht-Reproduzierbarkeit wenigstens zum Teil auf die Vielfalt der Hela-Zellen zur¨¹ckzuf¨¹hren ist. Die angeblich identischen Zellen, welche die Forschenden einsetzten, sind sehr verschieden in Bezug auf ihre Gene, Transkripte und auch in Bezug auf die Proteine, die aufgrund der Gene produziert werden.

Was ist daran so bemerkenswert?
Hela-Zellen haben alle den gleichen Ursprung. Sie stammen von Zellmaterial ab, das in den 1950er Jahren einer Patientin mit Geb?rmutterhalskrebs entnommen wurde. Diese Zellen sind im Prinzip unsterblich und werden in N?hrl?sungen kultiviert und weltweit in Labors f¨¹r Experimente gebraucht. Das Problem ist, dass sich die Hela-Zellen im Lauf der Zeit ver?ndern. F¨¹hrt man mit ihnen in verschiedenen Labors das gleiche Experiment durch, so kommen m?glicherweise andere Resultate zustande. Dies wird in der Regel als schlechte Arbeit oder nicht reproduzierbar interpretiert. Der Punkt ist aber der: Die Resultate sind nicht reproduzierbar, weil die verwendeten Zellen nicht identisch sind.

Wieso sind denn die Zellen dermassen verschieden?
Sie ver?ndern sich zu schnell und ihr Genom ist instabil, weil es sich im Grunde um Krebszellen handelt. Hela-Zellen teilen sich alle 24 Stunden. Bei jeder Teilung ereignen sich zuf?llige Mutationen, welche das Genom ver?ndern. Aus einem ver?nderten Genom gehen andere Transkripte, also Boten-RNA-Molek¨¹le hervor, anhand derer wiederum leicht variierte Proteine gebildet werden.

Fast 100'000 wissenschaftliche Publikationen st¨¹tzen sich auf die Arbeit mit Hela-Zellen. Macht Ihre neue Studie diese Arbeiten wertlos?
Diese Arbeiten sind sicher nicht wertlos. Aber es kommt h?ufig vor, dass zwei Studien, die das gleiche untersuchten, zu verschiedenen Schl¨¹ssen kamen. Unsere Studie zeigt nun, dass dies normal ist, weil die in Experimenten eingesetzten Zellen sehr unterschiedlich sind.

Wie gelangen Ihre Erkenntnisse in die Laborpraxis?
Wir wollen im Juni zusammen mit der European Molecular Biology Organization EMBO einen Workshop durchf¨¹hren. Eingeladen sind Experten, die sich mit genomischer Instabilit?t befassen, Zellbiologen aber auch Vertreter von Fachzeitschriften und wissenschaftlichen F?rderinstitutionen. Ziel ist, Empfehlungen herauszugeben, wie das Problem zur Erh?hung der Reproduzierbarkeit von Forschungsresultaten entsch?rft werden kann.

In welche Richtungen gehen die Empfehlungen?
Die einfachste Empfehlung ist die: Die verwendeten Zellen sind stets gut zu dokumentieren. Das ist ein Minimalziel. In einem Grossteil der 100'000 Publikationen steht nur, dass mit Hela-Zellen gearbeitet wurde. Eine weitere Empfehlung ist, dass man nur noch Zellen verwenden soll, die m?glichst wenige Teilungen hinter sich haben. Andere Forscher schlugen schon vor, die Arbeit mit Krebszelllinien ganz zu verbieten. Dies ist meines Erachtens keine gute L?sung. Wichtig ist, dass das Problem nun erkannt und offengelegt ist.

Was soll die Dokumentation umfassen?
Ich schlage vor, dass ein molekularer Fingerabdruck erstellt wird, und zwar des Proteoms, also der Gesamtheit aller Proteine, oder des Transkriptoms, der Gesamtheit der Boten RNA Molek¨¹le, die zu einem bestimmten Zeitpunkt in den f¨¹r Versuche verwendeten Zellen vorliegen. Solche Messungen kann man heute f¨¹r relativ wenig Geld machen lassen. Dennoch k?nnten diese Kosten Anlass geben f¨¹r Widerstand in der Wissenschaftsgemeinschaft. Im Vergleich zu den Gesamtkosten einer Forschungsarbeit sind die Kosten f¨¹r einen solchen Fingerabdruck allerdings gering. Dieser Fingerabdruck soll dann der Publikation angeh?ngt werden. H?tte man heute f¨¹r alle der 100¡¯000 Arbeiten molekulare Daten ¨¹ber die verwendeten Zellen, k?nnte man mithilfe von Computeranalysen ungeahnte Einsichten in das Funktionieren von Zellen gewinnen. Die Fingerabdruck-Daten w?ren eine Goldmine f¨¹r die Biologie.

Wie stark betrifft das Thema der Nicht-Reproduzierbarkeit die Pharmaforschung?
An den Workshop werden wir auch Vertreter und Vertreterinnen aus der Pharmaindustrie einladen. Die Pharmaforschung arbeitet oft mit Krebszellenlinien, um Substanzen aus Wirkstoffsammlungen zu testen. Auch der Pharmaforschung stellt sich die Frage, wie stabil die verwendeten Zellen sind und wie schnell sie sich ¨¹ber die Zeit ver?ndert haben. Das ist wichtig, gerade auch im Hinblick darauf, dass die Daten von Zellkulturtests f¨¹r die Zulassung eines Wirkstoffs durch die Beh?rden n?tig sind.

Weshalb verwendet die Forschung trotz dieser Schwierigkeiten Hela-Zellen?
Krebszelllinien sind einfach im Handling, weil die Zellen robust sind, sich gut vermehren und schnell wachsen. Seit kurzem gibt es bestimmte Stammzellen, die genetisch stabiler sind. Sie zu generieren, ist jedoch aufw?ndiger und teurer. Gewisse Forscher finden, man solle nur noch mit solchen Stammzellen arbeiten. Arbeitet ein Labor aber seit Jahren mit Hela-Zellen, kann es nicht einfach auf andere Zelllinien umstellen, weil die gesamte Forschung darauf aufbaut.

Warum ist die Reproduzierbarkeit dermassen wichtig?
Sie ist die Grundlage der experimentellen Forschung. Erkenntnisse, die sich erh?rten, sollten reproduzierbar sein. Wenn sie es nicht sind, dann haben wir etwas nicht gut genug verstanden. Oft werden diese Arbeiten dann wiederholt. Ein Teil der beobachteten Variabilit?t oder schlechten Reproduzierbarkeit ist inh?rent in den biologischen Materialien, und nicht in der Technik, die in Labors eingesetzt wird.